肠道细菌与肠癌治疗效果息息相关
转载自细胞
近年来，肠道细菌对结直肠癌（colorectal cancer, CRC）治疗的影响越来越受到人们的关注。毕竟肠道细菌在结肠炎的产生过程中发挥着重要的作用。结肠炎是结直肠癌产生的重要风险因素。鉴于肠道细菌与结直肠癌存在密切的关联性，人们可以考虑通过改善肠道菌群的组成来提高现有疗法的效果。基于此，小编针对近年来肠道细菌与肠癌（尤其是结直肠癌）之间的关联性进行一番梳理，以飨读者。
结肠癌是常见的发生于结肠部位的消化道恶性肿瘤，好发于直肠与乙状结肠交界处，以40～50岁年龄组发病率最高，男女之比为2～3：1。发病率占胃肠道肿瘤的第3位。据美国癌症研究所统计，在美国每年约有136000人次的新增结肠癌患者，50000人因结肠癌而死亡。因癌症死亡病因中，结肠癌也高居第二位。
1.Cell：肠道细菌或可影响结肠癌治疗效果
doi:10.1016/j.cell.2017.03.046
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.03.046
根据一项新的研究，来自美国马萨诸塞大学医学院的Marian Walhout博士和同事们发现，存在于人消化道中的细菌，即肠道菌群，可能在病人能够对化疗药物作出的反应中发挥着重要的作用。他们证实接受大肠杆菌喂食的秀丽隐杆线虫对化疗药物氟尿苷（floxuridine, FUDR）的敏感性是接受其他细菌喂食的线虫的100多倍。相关研究结果发表在2017年4月20日的Cell期刊上，论文标题为“Bacterial Metabolism Affects the C. elegans Response to Cancer Chemotherapeutics”。
模式生物秀丽隐杆线虫经常用于遗传研究。Walhout和同事们利用这种线虫（作为癌症的一种相关物）来确定不同的细菌如何可能增强或抑制癌症药物的效果。他们先给大肠杆菌喂食大肠杆菌或丛毛单胞菌（Comamonas），随后让这些线虫接触不同的化疗药物来评估它们的表型和基因型变化。其中的一种药物是被用来治疗结肠癌的抗代谢物FUDR。
相比于接受丛毛单胞菌喂食的线虫，接受大肠杆菌喂食的线虫对FUDR更加敏感。依赖于FUDR的剂量，这些线虫产生死亡的后代或者是完全不育的。然而，接受丛毛单胞菌喂食的线虫在接触相同剂量的FUDR时，产生活的后代。相比于接受大肠杆菌喂食的线虫，接受丛毛单胞菌喂食的线虫在接触100多倍的FUDR剂量时才会产生不育。
为了产生这种效果，这些细菌需要是活的以便当接触FUDR时，活跃地代谢这种药物或者产生一种代谢物。
这些研究人员随后利用基因筛选确定哪些细菌基因增加或降低药物在线虫中的疗效。这允许他们通过鉴定改善或减少FUDR在线虫中的疗效的细菌突变体来揭示FUDR治疗效果得到改善的分子机制。
2.Cell重磅！肠道细菌会影响抗癌药物疗效！
doi:10.1016/j.cell.2017.03.040
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.03.040
根据伦敦大学学院（UCL）的一项关于线虫加工药物和营养物质的最新研究，抗癌药物的活性居然依赖于肠道微生物的种类。这项新发现强调了通过操纵肠道微生物和饮食改善肿瘤治疗的潜在价值以及研究药物疗效个体差异的价值。这项研究近日发表在Cell上，由英国皇家学会和医学研究委员会资助，该研究报道了一种高通量筛选方法，揭示了宿主、肠道微生物和药物活性之间的复杂关系。
该研究涉及来自UCL、欧洲分子生物学实验室（EMBL）、伦敦大学等研究机构的研究人员，他们设计了一种基于秀丽线虫的新型三合一筛查方法。这种蠕虫是一种研究人体代谢的常用模式生物。
通过改变细菌的基因、药物种类及剂量，他们在秀丽线虫身上筛查了55000种情况。他们随后使用计算机分析了细菌的遗传物质、饮食来源及化合物对常用结直肠癌药物5-氟尿嘧啶的影响。尽管该药物是常用的结直肠癌药物，但是关于治疗剂量并没有形成共识，遗传因素本身也无法解释临床上出现的病人药物反应的差异。
该研究中的筛查方法揭示了细菌影响药物活性的两种方式：第一，一些细菌可以帮助前药加工成活性成分，增强药效；第二，另一些细菌影响细胞的代谢环境，使之更容易被药物诱导死亡。
这些研究人员还发现如果不考虑宿主-细菌-药物反应，联合疗法可能会失败。例如，他们发现抗糖尿病药物二甲双胍可以通过抑制细菌的好功能而削弱5-氟尿嘧啶的疗效。
3.Gastroenterology：消化链球菌促进大肠癌发病机制
doi:10.1053/j.gastro.2017.01.009
最近的研究发现在大肠癌患者体内有大量梭菌属以及卟啉菌属的细菌。而最近另外一项研究则发现中国境内大肠癌患者群体中有大量消化链球菌属的细菌的富集。之后，他们发现这些细菌在西方发达国家的大肠癌患者中也存在。
在这项研究中，作者们揭示了消化链球菌促进癌症发病的分子机制。他们建立了致癌物偶氮甲烷诱导大肠癌的小鼠模型，结果显示：经过抗生素处理的小鼠在受到致癌物刺激后，如果接受了消化链球菌的接种之后患癌症的几率会明显高于对照组。进一步，他们通过体外实验验证了体内的研究。结果显示，消化链球菌能够提高细胞中活性氧（ROS）以及胆固醇的生物合成，而这一效应依赖于TLR2以及TLR4。胞内胆固醇水平的增高会增强细胞增殖的水平。
这项研究揭示了消化链球菌在大肠癌发病过程中的分子机制。在多个患者体内鉴定到消化链球菌的存在能够增强其作为治疗大肠癌的靶点的可能性。而对这一分子机制的阐明将会分别从微生物以及宿主角度寻找治疗大肠癌的新型疗法。未来在临床水平进行的相关时序性研究将进一步证实目前发现的这一结论的可靠性.
4.JAMA Oncol：科学家证实肠道菌群、饮食及结直肠癌发病之间的关联
doi:10.1001/jamaoncol.2016.6374
近日，来自Dana-Farber癌症研究所和麻省总医院的研究人员通过研究发现，机体大肠中生存的微生物或许在饮食和特殊类型结直肠癌发病的关联中起到了关键的桥梁作用，相关研究刊登于国际杂志JAMA Oncology上。
文章中，研究者重点对具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）进行了研究，这种细菌是寄居在人类大肠中的常见细菌，同时其也被认为在结直肠癌发生过程中扮演着关键角色；通过对超过137000名个体的饮食进行长达10年的追踪，并且对1000份结直肠癌肿瘤样本进行具核梭杆菌的检测，研究人员发现了一种“稳健”的饮食疗法，即富含全谷物和纤维的饮食能够有效降低个体患结直肠癌的风险（包含具核梭杆菌），但如果缺失具核梭杆菌的话个体患结直肠癌的风险似乎并无改变。
研究者表示，这种特殊的饮食方式能够保护机体免于结直肠癌，而且健康的饮食似乎就能够使得个体获益，从部分方面来讲其能够改变个体消化道中多种微生物的相对水平。研究者Shuji Ogino博士指出，尽管我们的研究针对一种细菌来开展，但其却指向了一个更为广泛的表象，即肠道细菌能够同机体所摄入的饮食相互协作来降低或增加个体患特殊结直肠癌的风险。
在这项研究中，研究人员对护理健康研究和健康专业随访研究计划中的137，217名个体的饮食记录进行了分析，部分研究对象在过去几十年里患有结肠癌或直肠癌，研究人员测定了患者肿瘤组织中具核梭杆菌的水平并且将相关数据同个体的饮食以及癌症发生率数据相混合进行分析。
研究结果表明，遵循稳健饮食的参与者往往患肿瘤中富含具核梭杆菌的结直肠癌的风险较低，但他们并不会受到额外的保护来抵御不含具核梭杆菌的结直肠癌。研究者Ogino解释道，我们的研究提出了明显的证据来表明，机体摄入的饮食能够通过影响消化道中细菌的水平来间接影响个体患特殊结直肠癌的风险。
5.BOA：揭秘饮食、肠道微生物组和结直肠癌发生之间的关联
doi:10.1089/biores.2016.0028
最近对动物模型的研究证据表明，特殊类型的肠道细菌在结直肠癌的发病过程中扮演着重要角色，如果肠道中微生物菌群失衡会诱发机体患结直肠癌的话，那么基于饮食的治疗性干预措施或许就能够通过改善机体肠道微生物组的组成来降低个体的患癌风险。
近日，来自德国慕尼黑理工大学的研究人员在国际杂志BioResearch Open Access上发表的一篇题为“Role of the Microbiota in Colorectal Cancer： Updates on Microbial Associations and Therapeutic Implications”的研究报告就阐明了饮食、肠道微生物组和结直肠癌之间的关联。
文章中，研究者Olivia Coleman和Tiago Nunes就讨论了肠道微生物群落和机体结直肠癌发育及进展之间的关联，以及二者之间关联性的重要性和意义，当然这对于研究者们开发新型干预措施来基于机体肠道微生物组降低个体患癌风险也提供了新的见解和思路。研究者强调了益生菌和益生元的保护效应，他们指出，益生菌和益生元能够通过调节机体肠道微生物组的平衡和功能，来扩大产乳酸细菌的水平，从而达到抵御结直肠癌的风险。
6.Cell：改变肠道菌群 预防结肠癌
doi10.1016/j.cell.2015.06.001
近日，来自美国St.Jude儿童医院的科学家们发现一种表达于免疫系统的基因在决定结肠癌侵袭性方面发挥着重要作用。他们发现这种叫作AIM2的基因发生缺失会导致小肠细胞增殖失控，同时，研究人员还发现AIM2能够影响肠道菌群，在肠道中增加"好"细菌的数量可能对于预防结肠癌的发生具有重要意义。最近，这一研究的相关研究成果发表在国际学术期刊cell上，这些发现将在结肠癌的预防，诊断和治疗方面发挥重要作用。
在该项研究中，研究人员利用化合物处理小鼠模拟结肠癌的发生，在这一过程中，他们发现AIM2功能活性明显下降，这一点也得到了结肠癌病人结果的支持。他们还发现利用遗传学方法降低AIM2功能，再结合化合物处理，会产生更多的肠道肿瘤。研究人员的研究结果还发现，AIM2除了发挥免疫学功能，还能够抑制小肠干细胞群的异常扩张，而当AIM2发生功能异常，其对小肠干细胞异常增殖的抑制作用就会解除。
7.J Natl Cancer Inst.：肠道微生物组降低与结肠癌有关
doi: 10.1093/jnci/djt300
近期发表在Journal of the National Cancer Institute上的文章称，人类肠道微生物多样性降低与结肠癌相关。
在肠道微生物与结肠癌相关性问题上，基础研究与流行病学研究结论向左。所以该问题还没有一个很明确的结论。
纽约大学公共卫生学院的Jiyoung Ahn博士收集了47位结肠癌病人和94位性别，身高体重指数都与病人相吻合的正常人的排泄物，并从中提取了DNA。接下来科学家对所有的DNA进行测序，确定病人组和对照组的肠道菌群的基因组。结果发现结肠癌患者体内的微生物种类减少。
科学家进一步分析了结肠癌患者的肠道菌群种类。发现梭状芽胞杆菌种类减少，而梭状芽胞杆菌能够将食用纤维降解为丁酸盐，丁酸盐或能预防结肠癌变和炎症反应。同时梭菌属和卟啉单胞菌属细菌增加，这类细菌与口腔和消化道炎症相关。
8.Nat Med：肠道细菌“对话”小肠上皮细胞促进结直肠癌
doi:10.1038/nm.4072
最近，国际学术期刊Nature Medicine在线发表了德国科学家的一项最新研究进展，他们发现了一种可能参与结直肠癌发育过程的重要分子，同时证明肠道细菌与小肠上皮细胞之间的交互在结直肠癌发育过程中发挥重要作用。
结直肠癌又称大肠癌，是最常见的胃肠道恶性肿瘤之一。近年来我国结直肠癌的发病率和死亡率呈不断上升的趋势，已经成为人类生命的一个严重威胁。结直肠癌是一个多阶段、多步骤的病理过程，与多个癌基因激活和抑癌基因失活有关。不过迄今为止，人们没有完全理解这种疾病的真正病因和调控机制。
有研究表明炎症相关信号通路在小肠上皮细胞中发生激活会促进结直肠癌的发生。除此之外，还有研究发现一种叫做钙调神经磷酸酶的分子在结直肠癌细胞中表达增加，该分子是NFAT转录因子家族激活所必须的一种磷酸酶。而钙调神经磷酸酶是否在小肠肿瘤发育过程中发挥重要作用没有得到深入研究。
9.PNAS：首次发现细菌生物被膜与结肠癌直接相关
doi:10.1073/pnas.1406199111
近日发表在国际杂志PNAS上的一篇研究论文中，来自美国海洋生物研究所的科学家就揭示，升结肠癌性组织或具有生物被膜的特性，而生物被膜恰恰是细菌产生的大量粘稠的细胞外基质。
研究者Jessica Mark Welch表示，这项研究中我们首次发现细菌生物被膜和结肠癌的发病直接相关，同时该研究也将帮助我们绘制出新型的微生物群落结构图；而在临床中利用组合成像技术就可以对升结肠组织的癌变前期及癌变期症状进行诊断。
在健康人机体中，结肠由粘膜层所包裹覆盖，免于细菌侵入其中，值得注意的是，在这项最新研究中，研究者却发现在携带肿瘤相关的生物被膜的结肠癌患者机体中的粘膜层的无肿瘤区域也充满了生物被膜。这就表明，肿瘤要么可以促使生物被膜形成，要么就是生物被膜可以帮助引发机体肿瘤的产生，粘膜层被“攻破”将会帮助细菌直接同宿主结肠组织的上皮细胞进行接触反应，这或许是引发结肠癌的前提。
随后研究者又发现降结肠组织的肿瘤和生物被膜并无关联，文章中研究者引入了组合成像技术来进行该研究，研究人员利用不同颜色的荧光探测剂来标记生物被膜中的不同细菌，用来揭示这些微生物群落的3-D结构，结果表明和升结肠肿瘤相关的生物被膜中包含着许多种不同的细菌，这些细菌具有高度的多样性，而侵入粘膜层的部分生物被膜则包含有所有细菌的亚群，而并不单单是一种细菌。
10.Gut：肠道微生物标记有望诊断结直肠癌
doi:10.1136/gutjnl-2016-313189
根据一项新的研究结果，肠道菌群中的某些菌株与结直肠癌相关，可以作为一种非侵入性、准确、节约成本的诊断试验。相关内容在线发表于Gut上。
德克萨斯大学公共卫生学院Manasi S. Shah博士及其同事对2012年到2016年之间发表的9项研究进行了荟萃分析，采用不同的实验方法来评估结直肠癌和肠道微生物之间的关系。为了识别一组共同的特征性微生物标志物，他们评估了来自不同种族人群509份粪便样本的原始16S rRNA基因序列数据（79例大肠腺瘤，195例CRC，235例对照者）。
与CRC有关的的特定微生物菌种包括Parvimonas MICRA ATCC 33270，咽峡炎链球菌和几种变形菌门。整个研究中，与对照组相比，这些在来自CRC患者的粪便样本中“频繁和显着增加”。
与对照分类相比，使用这些微生物标志物分类显示，封闭参考操作分类单元分配方法AUROC为76.6%，菌株特异性方法80.3%。当结合微生物标志物与临床特点、分类准确率超过80%，两种方法的AUROC分别为83.3%和91.3%。
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